Deel I

Sal Paradise is een jonge schrijver die het wonen bij zijn tante in New Jersey zat is. Hij heeft eerder Dean Moriarty ontmoet die nu in Denver is. Het is winter in 1947. Met vijftig dollar op zak en zijn half afgeschreven roman gaat hij liftend naar het westen. Soms moet hij de bus nemen, maar meestal lukt het liften hem prima, al is zijn vijftig dollar al wel op tegen de tijd dat hij in Denver aankomt. Op weg eet hij eigenlijk alleen maar appeltaart en ijs. In Denver aangekomen kan hij bij Roland Major verblijven. Roland is ook een jonge schrijver. Het kost Sal een hoop moeite om uit te vinden waar Dean uithangt, tot Carlo Marx hem vertelt dat Dean een nieuwe vriendin heeft, die in een hotel verblijft en dat zijn ex-vrouw ook in dat hotel verblijft en hij tussen die kamers heen en weer verhuisd zonder dat de vrouwen het weten.

Met Roland en wat andere mensen gaat Sal voor een paar nachten naar de bergen. Daar verblijven ze in een leegstaande mijnwerkers-hut en geven een enorm feest. Ondertussen heeft Dean Sal aan een meisje gekoppeld waar hij wel mee slaapt, maar niet veel genoegen uit haalt. Sal besluit naar San Francisco te gaan net als de meeste van zijn vrienden. Bovendien heeft hij wat geld ontvangen van zijn tante, deze keer gaat hij met de bus. In een plaatsje vlak buiten San Francisco verblijft Sal bij Remi Boncoeur en zijn vriendin, hij gaat aan het werk als nachtwaker. Sal treedt niet hard genoeg op als bewaker en bovendien stelen hij en Remi als ze samen dienst hebben boodschappen uit het cafetaria bij de barakken. Sal voelt zich aangetrokken to Lee Ann, de vriendin van Remi, maar heeft beloofd daar niets mee te doen. Uiteindelijk lopen de spanningen in de kleine woning toch op, er is maar weinig geld en Remi en Lee Ann hebben constant ruzie, bovendien is Sal rusteloos na zijn mislukte versierpogingen tijdens het uitgaan in San Francisco. Wanneer Remi’s stiefvader op bezoek komt barst de bom. Remi heeft Sal en Lee Ann gevraagd zich netjes te gedragen maar Sal komt te laat naar het diner en is bovendien dronken. Daarbij duikt ook Roland op, eveneens dronken. Dit beëindigt de vriendschap tussen Sal en Remi en Sal besluit terug naar het oosten te reizen via Los Angeles en Texas. Op weg naar Los Angeles is Sal gedwongen om een stuk met de bus te gaan omdat het liften niet lukt. In de bus ontmoet hij Terry, een Mexicaans meisje, in Los Angeles blijven ze bij elkaar hoewel ze allebei vermoedden dat de ander slechte bedoelingen heeft. Ze krijgen ruzie maar maken het goed en slapen samen.  Ze blijven vijftien dagen in San Francisco en willen samen naar New York gaan, Sal denkt aan Terry als “his girl”. Ze hebben niet genoeg geld om naar New York te gaan dus liften ze naar Bakersfield om werk te zoeken, maar ook daar is geen werk dus gaan ze naar Sabinal, waar Terry’s familie woont. Hier werkt Sal als katoenplukker en verdient daarmee de kost voor Terry en Johnny, Terry’s zevenjarige zoontje. Ze slapen in een tent en als het daarvoor te koud wordt gaat Terry met Johnny naar haar familie en slaapt Sal in een schuur. Sal voelt dat hij weer op weg moet en hoewel ze afspreken dat Terry ook over een paar weken naar New York zal komen, weten ze dat dit hun afscheid is. Terry gaat met de bus naar Pittsburgh omdat hij maar tot daar een kaartje kan betalen en lift het laatste stuk terug.

Wanneer hij aankomt in New York hoort hij van zijn tante dat Dean in New York was om naar hem te vragen en dat Dean met zijn nieuwe vriendin in San Francisco woont. Het is inmiddels oktober.

Deel II

Het is Kerstmis 1948 en Sal viert dat met familie in Virginia, maar dan staan plots Dean, Marylou en Ed Dunkel voor de deur. Dean heeft zijn vriendin en zijn dochtertje in San Francisco verlaten en heeft weer iets met Marylou (zijn eerste vrouw) en Ed Dunkel is getrouwd. In de tussentijd is Sal naar school geweest en heeft hij Lucille ontmoet met wie hij wil trouwen. Dean zal wat meubels verhuizen van Sal’s tante naar Sal’s broer. Hiervoor moet hij tussen New York en Virginia heen en weer reizen. Sal gata natuurlijk met hen mee en op de tweede terugreis gaat ook Sal’s tante mee. Wanneer de auto wordt aangehouden, betaalt ze zelfs de boete. Dean is gelovig geworden en legt aan Sal uit waarom alles een reden heeft en ze praten over God en het Testament. Rond nieuwjaar zijn ze in New York waar ze grote feesten bezoeken en Sal Lucille aan de rest voorstelt, het klikt niet, wat afstand schept tussen Sal en Lucille en hun relatie eindigt. Er wordt een nieuwe reis naar het westen voorgesteld en Sal’s interesse in Marylou is enorm gegroeid. De groep die vertrekt bestaat uit Dean, Marylou, Sal, Ed en Galatea (Ed’s vrouw). Een groot deel van hun geld raken ze kwijt omdat ze een boete moeten betalen dus nemen ze lifters mee om benzinegeld van hen te krijgen. Dean steelt benzine zodat ze door kunnen blijven gaan. Ze verblijven in Louisiana bij Bull Lee en zijn gezin. Bull Lee is de schrijver van wie Sal veel heeft geleerd. Hij gaat met hen uit in New Orleans en geeft hen allerlei soorten drugs. Ed en Galatea besluiten in New Orleans te blijven en de rest gaat verder.

Er zijn natuurlijk nog steeds geld problemen dus stelen ze hun eten bij elkaar. Dus nemen ze opnieuw lifters mee, die lang niet altijd geld kunnen bijdragen. In San Francisco gaat Dean meteen naar Camille toe. Sal blijft achter met Marylou maar zij heeft geen interesse in hem en gaat met een andere man uit. Sal blijft alleen achter en Dean komt terug om hem mee te nemen naar Camille. Dean wil snelkookpannen gaan verkopen, maar dit loopt natuurlijk al snel mis en hij verlaat Camille opnieuw om weer samen te zijn met Marylou. Sal kan hier niet tegen en er onstaat zoveel spanning dat Sal alleen naar New York gaat en niet verwacht Dean of Marylou ooit nog te zien.

Deel III

In de lente van 1949 vertrekt Sal naar Denver met wat gespaard geld. Hij denkt erover na zich daar te settelen. Hij werkt in een winkel maar houdt niet van hard werken en bovendien heeft hij geen vrienden in Denver dus is hij eenzaam. Van een rijke vrouw krijgt hij geld om naar San Francisco te gaan waar hij natuurlijk Dean op zoekt. Die woont weer bij Camille, Marylou is inmiddels getrouwd met iemand anders. Sal blijft een nacht maar Dean en Camille krijgen zo’n heftige ruzie dat Camille de mannen uit haar huis zet. Ze zijn weer samen On the road. Ze zijn van plan naar New York te gaan, maar bezoeken eerst Galatea die opnieuw door Ed in de steek is gelaten. Ze blijven een paar dagen in New Orleans. Dan liften ze naar Denver, terwijl Dean de mensen met wie ze meerijden bang maakt door telkens zijn levensverhaal uit de doeken te doen. In Denver krijgen ze weer ruzie, maar hun verbond is sterk. In Denver ziet Dean ook een neef met wie hij vroeger veel op trok, hij heeft er naar uit gezien hem te zien, maar de neef wil alleen maar dat Dean een document ondertekent waarin staat dat Dean of zijn vader niets meer met de familie te maken hebben. Sal helpt Dean door te zeggen dat hij in hem gelooft. Dean komt in de problemen door een meisje te versieren en steelt dan ook nog een aantal auto’s zodat Dean en Sal de stad moeten ontvluchten. Gelukkig is er bij het reis kantoor iemand wiens Cadillac naar Chicago gereden moet worden en dit pakken ze natuurlijk aan. Er rijden twee jongens met hen mee. Dean laat door zijn roekeloze rijgedrag de auto in een greppel belanden en er wordt hulp gezocht om de auto eruit te krijgen. Dat komt goed en ze stoppen bij Ed Wall en zijn vrouw waar ze een goede maaltijd krijgen. In een snel tempo rijden ze door naar Chicago, waar ze de auto afleveren en zich in het nachtleven storten. Ze gaan naar Detroit voor iemand hen kan aanspreken over de slechte staat waarin de auto verkeerd en daar slapen ze lang. In de ochtend krijgen ze een lift naar New York waar ze weer bij Sal’s tante verblijven. Ze beloven elkaar voor altijd vrienden te blijven, maar Dean ontmoet Inez op een feestje en wil met haar trouwen waardoor hij eerst moet scheiden van Camille, hij raakt weer in zijn normale problemen verzeild.

Deel IV

Het is weer lente en Sal wil weer op pad. Hij en Dean zijn in New York gebleven en hebben allebei gewerkt, vooral Dean werkt hard om Inez en zijn kind te onderhouden en alimentatie aan Camille te betalen. Hij gaat daarom ook niet mee naar Denver. In de bus daarnaartoe ontmoet Sal Henry Glass, een twintigjarige jongen die hem veel aan Dean doet denken, Sal doet zijn best om te zorgen dat Henry niet in de problemen komt. Sal wil met oude vrienden uit Denver naar Mexico reizen als hij te horen krijgt dat Dean eraan komt uit New York. Dean heeft als excuus dat in Mexico zijn scheiding sneller zal worden voltooid. De volgende dag vertrekken ze.

Bij Laredo steken ze de grens over. Victor, een man die langs de weg windschermen verkoopt, raakt met hem aan de praat. Hij neemt hen mee naar zijn familie waar ze enorm stoned raken en daarna brengt hij hen naar prostituees en daarna naar een badhuis. Het klikt er tussen hem en de jongens en ze vragen hem mee te komen naar de VS, maar hij weigert omdat hij een vrouw en een kind heeft.

Ze rijden verder Mexico in en voelen zich steeds meer vervreemd van de lokale bevolking.  In Mexico City krijgt Sal dysenterie en laat Dean de twee jongens achter omdat hij zijn scheiding voor elkaar heeft.

Deel V

Als Dean aankomt in New York met de scheidingspapieren gaat hij vrijwel meteen toch weer terug naar Camille in San Francisco om met hun twee kinderen een gezin te vormen. In de herfst is Sal terug in New York waar hij Laura ontmoet. Ze besluiten samen te blijven en naar San Francisco te verhuizen en natuurlijk brengt Sal Dean daarvan op de hoogte. De vriendschap tussen Sal en Dean is veranderd en Dean is erg verward. Hij komt naar New York, maar gaat snel weer weg. Het zal nog een tijdje duren voordat Sal en Laura naar San Francisco kunnen verhuizen.